En este artículo vamos a abordar la telomerasa, una enzima relacionada con el ciclo de vida celular, así como con diversos tipos de cáncer.
Actualmente, existen diversas vías de estudio sobre su posible manipulación en tratamientos contra el cáncer y otras enfermedades.
¿Qué es la telomerasa?
La telomerasa es una ADN polimerasa dependiente de ARN que sintetiza secuencias repetitivas de ADN telomérico en los extremos 3’ de los cromosomas, proporcionando la base molecular para el potencial proliferativo ilimitado de las células.
Esta enzima, una ribonucleoproteína, juega un papel en el mantenimiento de los telómeros, utilizando un ARN integral (TER) como plantilla y una transcriptasa inversa (TERT) para llevar a cabo la síntesis procesiva de dichas secuencias, lo que preserva la integridad genómica durante la replicación celular. (1,2,3).
Composición y estructura molecular de la telomerasa
La telomerasa está compuesta por dos subunidades (1,4):
- hTR (ARN de la telomerasa humana). Es el componente de ARN de la telomerasa y su función principal es servir como plantilla para añadir nuevas secuencias de ADN en los extremos de los telómeros. La telomerasa usa hTR como molde para copiar secuencias repetitivas específicas del ADN (en humanos la secuencia es TTAGGG).
- hTERT (transcriptasa inversa de la telomerasa humana). Es el componente proteico catalítico de la telomerasa y responsable de la actividad enzimática principal, que es la transcripción inversa. La transcriptasa inversa es una enzima que puede crear ADN a partir de la plantilla de ARN. La hTERT toma el ARN (hTR) y lo utiliza para sintetizar ADN en los extremos de los telómeros, catalizando la adición de las secuencias repetitivas de ADN a los telómeros.
Tanto la hTR como la hTERT trabajan conjuntamente como parte del complejo de esta enzima para mantener la longitud de los telómeros, y que cuenta con una función vital que veremos durante todo el artículo.
Función de la telomerasa en el mantenimiento celular
En la mayoría de las células somáticas humanas, el potencial de proliferación está estrictamente limitado, lo que provoca el acortamiento progresivo de los telómeros con cada división celular, y finalmente lleva a la senescencia después de aproximadamente 50-70 divisiones celulares (4,7).
Esto se debe a que la ADN polimerasa no es capaz de copiar completamente el ADN en los extremos de los cromosomas, suponiendo una pérdida de aproximadamente 50 nucleótidos durante cada ciclo celular, y por ende en el acortamiento gradual de los telómeros (7).
A diferencia de las células somáticas, ciertas poblaciones de células como las células madre y germinales mantienen la actividad de esta enzima, lo que permite una replicación prolongada.
Sin embargo, la actividad de la telomerasa no es suficiente para prevenir completamente el acortamiento de los telómeros en las células madre de adultos (4).
Mantener la longitud de los telómeros se relaciona con la autorenovación de las células madre embrionarias humanas (hESCs) y las células madre pluripotentes inducidas (hiPSCs) (6).
La longitud de los telómeros es el resultado del equilibrio entre el alargamiento telomérico mediante la adición de secuencias repetitivas ricas en guanina (7), mediado por esta enzima, y el recorte telomérico, controlado por las proteínas XRCC3 y Nbs1, involucradas en la recombinación homóloga.
Estas proteínas generan ADN telomérico monocatenario rico en citosina (C-rich) y ADN circular telomérico bicatenario (T-circles), respectivamente (6).
Esto nos llevaría a una extensión de la vida humana e incluso argumentan la posibilidad de alcanzar una vida indefinida sin las limitaciones del envejecimiento biológico (5).
La actividad de la telomerasa se expresa en células germinales, células madre y células tumorales (7).
Telomerasa y el envejecimiento celular
Los telómeros son los extremos protectores de los cromosomas eucariotas, y determinan la vida útil proliferativa de las células somáticas, actuando como protectores de la replicación celular.
La longitud de los telómeros en los leucocitos refleja la longitud de los telómeros en otras células somáticas y puede usarse como biomarcador del envejecimiento humano (8).
Telomerasa y cáncer
La actividad de esta enzima está ausente en la mayoría de las células somáticas humanas normales, pero está presente en más del 90% de las células cancerosas, ya que la actividad ilimitada de proliferación en células cancerosas es debida a la activación de la telomerasa, lo que evita el acortamiento de los telómeros (1).
Su actividad está regulada de forma transcripcional, principalmente a través de la expresión del gen hTERT.
En células inmortales, el promotor de hTERT está activo mientras que en las células normales no lo está. Además, la regulación epigenética (mediada por el ambiente) también influye en la expresión de hTERT (1).
Por tanto, la telomerasa y su papel en la inmortalización de las células cancerosas es un objetivo potencial para las terapias anticancerígenas (1).
Estudios previos indican que la telomerasa tiene un papel en la transformación maligna y progresión de tumores.
En concreto, se analizó el cáncer de próstata, mostrando que la expresión de hTERT y hTR está aumentada en lesiones premalignas como la neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (PIN).
Esto sugiere un rol importante de la telomerasa en las primeras etapas de la transformación maligna, pero no se ha encontrado una correlación significativa entre la expresión de hTERT y hTR y el grado de diferenciación tumoral (3).En la mayoría de células tumorales, el potencial de replicación es ilimitado, pero la inhibición catalítica de la telomerasa y el cese resultante del mantenimiento de la longitud de los telómeros podría restringir el potencial de replicación de las células tumorales (7).
En la mayoría de cánceres es necesario un mecanismo de mantenimiento de los telómeros durante la replicación del ADN.
La reactivación del complejo holoenzima ribonucleoproteína funcional inicia la cascada desde células somáticas normales y premalignas hacia células malignas avanzadas, permitiendo que las células cancerosas mantenga la integridad de los telómeros y eviten la senescencia celular.
Células madre y la telomerasa
Ciertas poblaciones de células madre, como son las células germinales masculinas y los linfocitos activados, mantienen actividad telomerasa para proteger sus telómeros (1).
Además de su implicación en la función de las células madre se ha descubierto que la subunidad TERT de la telomerasa regula funciones que incluyen la transducción de señales, la regulación de la expresión genética y la protección contra el daño oxidativo.
Además, están vinculadas a las mitocondrias, la protección de especies reactivas de oxígeno, sugiriendo así un rol protector de la TERT en las neuronas (9).
Enfermedades relacionadas con esta enzima
Existen mutaciones en los componentes de la telomerasa, como hTR o proteínas asociadas como dyskerin asociadas a enfermedades como la disqueratosis congénita, caracterizada por telómeros acortados y problemas proliferativos.
El acortamiento de los telómeros se correlaciona con un mayor riesgo de enfermedades asociadas con la disminución de la proliferación celular, como la disqueratosis congénita, las enfermedades cardiovasculares, la fibrosis pulmonar y la anemia aplásica (8).Además, factores como el estrés oxidativo, la inflamación, el entorno ambiental y las intervenciones terapéuticas afectan el acortamiento de los telómeros, explicando la variabilidad en la longitud de los telómeros entre individuos (8).
Epigenética y telomerasa
Las modificaciones epigenéticas regulan la actividad de la telomerasa, como la metilación del promotor TERT y la inhibición de desacetilasas de histonas (HDAC) (10).
Se han identificado varios microARNs que apuntan directamente a la regulación de TERT, mostrando eficacia en la regulación de telomerasa, con un potencial uso en los tratamientos contra el cáncer (10).
¿Qué factores mejoran la actividad de esta enzima?
Como sabemos, la enzima telomerasa, a través de la longitud de los telómeros está vinculado tanto en la salud como en la mortalidad humana. Sin embargo, existen diferentes factores que puede mejorar la actividad de la telomerasa:
- Mindfulness. La práctica de la meditación mindfulness está asociada a un aumento de la actividad de la telomerasa en las células mononucleares de la sangre periférica (10).
- Trastornos mentales. Se encontró una disminución de la actividad de la telomerasa en individuos bajo estrés crónico, y un aumento de su actividad en personas con trastorno depresivo mayor (11).
- Estilo de vida. Se encontró un aumento de la actividad de la telomerasa como resultado de intervenciones relacionadas con el ejercicio físico, la meditación, la suplementación dietética y la práctica de yoga o Qigong (11).
- Ejercicio físico. Se encontró que el ejercicio físico tiene el potencial de aumentar la expresión TERT y la actividad de la telomerasa en células somáticas no cancerosas (12).
- La dieta mediterránea, rica en antioxidantes, fibras, vegetales, semillas y nueces se asocia con una mayor longitud de los telómeros. En contraste, el alto consumo de bebidas azucaradas, carnes procesadas y dietas proinflamatorias se ha asociado con un acortamiento de los telómeros (13).
Conclusión
La telomerasa es una enzima fundamental en el mantenimiento de los telómeros y la regulación de la vida celular, y cuya manipulación podría tener implicaciones en el tratamiento de enfermedades como el cáncer, el envejecimiento y la muerte.
No obstante, aunque las investigaciones muestran el impacto de factores como la dieta, el ejercicio físico o el estado mental en la actividad de la telomerasa, todavía necesitan estudios adicionales para entender completamente el potencial terapéutico de esta enzima.
Referencias bibliográficas
- Cong, Y.-S., Wright, W. E., & Shay, J. W. (2002). Human telomerase and its regulation. Microbiology and Molecular Biology Reviews: MMBR, 66(3), 407-425, table of contents.
- Jiang, J. et al. (2015). Structure of Tetrahymena telomerase reveals previously unknown subunits, functions, and interactions. Science (New York, N.Y.), 350(6260), aab4070.
- Bettendorf, O. et al. (2003). Expression-patterns of the RNA component (hTR)and the catalytic subunit (hTERT) of human telomerase in nonneoplastic prostate tissue, prostatic intraepithelial neoplasia, and prostate cancer: HTR- and hTERT-Expression in the Prostate. The Prostate, 55(2), 99-104.
- Choudhary, B., Karande, A. A., & Raghavan, S. C. (2012). Telomere and telomerase in stem cells: relevance in ageing and disease. Frontiers in Bioscience (Scholar Edition), 4(1), 16-30.
Cordeiro, J. L., & Wood, D. (2018). La muerte de la muerte: La posibilidad científica de la inmortalidad física y su defensa moral. Ediciones Deusto. - Rivera, T., Haggblom, C., Cosconati, S., & Karlseder, J. (2017). A balance between elongation and trimming regulates telomere stability in stem cells. Nature Structural & Molecular Biology, 24(1), 30-39.
- Zvereva, M. I., Shcherbakova, D. M., & Dontsova, O. A. (2010). Telomerase: structure, functions, and activity regulation. Biochemistry. Biokhimiia, 75(13), 1563-1583.
- Celtikci, B., Erkmen, G. K., & Dikmen, Z. G. (2021). Regulation and effect of telomerase and telomeric length in stem cells. Current Stem Cell Research & Therapy, 16(7), 809-823.
- Ségal-Bendirdjian, E., & Geli, V. (2019). Non-canonical roles of telomerase: Unraveling the imbroglio. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 7, 332.
- Dogan, F., & Forsyth, N. R. (2021). Telomerase regulation: A role for epigenetics. Cancers, 13(6), 1213.
- Deng, W., Cheung, S. T., Tsao, S. W., Wang, X. M., & Tiwari, A. F. Y. (2016). Telomerase activity and its association with psychological stress, mental disorders, lifestyle factors and interventions: A systematic review. Psychoneuroendocrinology, 64, 150-163.
- Denham, J., & Sellami, M. (2021). Exercise training increases telomerase reverse transcriptase gene expression and telomerase activity: A systematic review and meta-analysis. Ageing Research Reviews, 70(101411), 101411.
- Navarro-Ibarra, M. J., Hernández, J., & Caire-Juvera, G. (2019). Diet, physical activity and telomere length in adults. Nutricion Hospitalaria: Organo Oficial de La Sociedad Espanola de Nutricion Parenteral y Enteral, 36(6), 1403-1417.
